在医药产品中固体药物制剂约占70%~80%,含有固体药物的剂型有散剂、颗粒剂、胶囊剂、片剂、粉针、混悬剂等。涉及的单元操作有粉碎、分级、混合、制粒、干燥、压片、包装、输送、贮存等。多数固体制剂在制备过程中需要进行粒子加工以改善粉体性质,从而满足产品质量和粉体操作的需求。
粉体技术在药物制剂中的应用起步较晚,使制剂过程中的粉体操作带有一定的盲目性和经验化,随着现代科学的发展和GMP 规范化的广泛实施,粉体的理论和处理方法不断地被引入固体物料的各种单元操作中,使固体药物制剂的研究、开发和生产从盲目性和经验模式走上量化控制的科学化、现代化轨道,引起了药学工作者的广泛兴趣和重视。1983 年日本国成立了粉体工程学会的下设组织“制剂与粒子设计部会”。1986 年,英国材料处理委员提出“无视技术和经济重要性的科学家和工程师才不接受粉体技术的教育”。我国于1991 年8 月在原国家医药管理局科教司的支持下,在沈阳药学院举办了首届“粉体工程及其在固体制剂中的应用”研讨会,目的是在国内普及粉体工程的***基本的理论和试验方法,学习交流粉体工程在固体制剂中应用的经验和体会,使与会的工程技术人员、科技人员认识到粉体技术在固体制剂中的重要作用。
1、粉体的基本概念和性质
1.1 粉体的基本概念
粉体是指无数个固体粒子的集合体,粉体学是研究粉体的基本性质及其应用的科学。粒子是粉体运动的***小单元,通常所说的“粉”、“粒”都属于粉体的范畴,通常将≤100 μm 的粒子叫”,>100 μm 的粒子叫“粒”。组成粉体的单元粒子可能是单体的结晶,称为一级粒子;也可能是多个单体粒子聚结在一起的粒子,称为二级粒子。在制药行业中,常用的粒子大小范围为从药物原料粉的1 μm 到片剂的10 mm。
1.2 粉体的性质
物态有3 种,即固体、液体、气体。液体与气体具有流动性,而固体没有流动性;但把固体粉碎成颗粒的聚集体之后则具有与液体相类似的流动性,具有与气体相类似的压缩性,也具有固体的抗形变能力,所以有人把粉体列为“第四种物态”来进行研究。粉体的基本性质有:粒度及粒度分布、粒子的形态、比表面积、空隙率与密度、流动性与充填性、吸湿性等。在粉体的处理过程中,第2 期 崔福德等: 粉体技术在制药工业中的应用即使是单一物质,如果组成粉体的各个单元粒子的形状、大小、粘附性等不同,粉体整体的性质将产生很大的差异。因此很难将粉体的各种性质如气体、液体那样用数学模式来描述或定义。但是粉体技术也能为固体制剂的处方设计、生产过程以及质量控制等诸方面提供重要的理论依据和试验方法。
根据研究思路和角度有所不同,对于超微粉碎的表述也不尽相同,如中药超微粉、中药超微饮片、中药超细粉体等。虽然中药的种类众多,但其有效物质主要分布在细胞中,常规的粉碎方式仅能破坏细胞间质,有效成分不能充分溶出,采用超微粉碎技术可以实现中药材的微粉化,从而达到细胞水平的粉碎。根据粉碎程度不同,所得粉体的名称也略有不同,如有些中药材经超微粉碎后得到粒径大于1 μm的粉体,这种中药粉体常被称为中药微粉,反之常被称为中药超微粉。根据中药超微粉碎的研究进展,虽然研究者们对于中药超微粉碎的定义各有所见,但大体一致,认为中药超微粉碎更倾向于细胞级别的粉碎程度,且认为粒径控制在75 μm以下的中药粉体都可以被称为超微粉体。相信随着中药超微粉碎相关研究工作的不断深入,人们对中药超微粉碎的认知将会更加清晰。
中药材经过超微粉碎后,不仅颗粒大小变得更加均匀,而且比表面积也会增大。研究表明,中药材经过超微粉碎后,粉体的粒径分布会随着粒径的减小而变窄,相对于粉体粒径而言,分布区域越窄,会与颗粒的实际理化性质更加接近。中药材通过超微粉碎后,能使其原药材的中心粒径变得更小,为常规粉碎的粉体粒径的三分之一,对于一般的药材来说,在此粒度的细胞破壁率大于95%。一旦中药材的细胞破壁率达到一定程度后,其药材中所含有的成分将充分地暴露出来,其中化学成分的溶出速度和溶出量都会得到极大提高。经过超微粉碎的中药材粉体在显微镜下进行观察,可以发现仅有较少量的完整细胞存在。
中药超微粉碎技术不仅可以应用于单味药的粉碎,也可以对中药复方和提取物进行粉碎,达到微粉化状态[16],超微粉碎技术可以改善中药材的品质,使中药材的利用更加充分,从而减少了中药材资源的浪费。
2、中药超微粉碎的设备及其工作原理
根据破坏物料分子间内聚力方式的不同,众金超微粉碎设备主要有机械粉碎机、气流磨。
2.1 机械粉碎机
机械粉碎机由进料装置输送至主机粉碎腔,物料与高速回转器件及颗粒之间互相冲击、碰撞、磨擦、剪切、挤压而实现粉碎。粉碎后的物料通过分级轮实现粗细粉的分离,粗粉流入粉碎腔再次粉磨,净化的气体由引风机排出。该设备粒度可在75-5微米之间任意调节,且具有以下特点:
1、低能耗:集离心粉碎、冲击粉碎、挤压粉碎于一身,比其它类机械粉碎机节能高达40~50%。
2、高细度:配备自分流式分级系统,产品细度≥2500目。
3、入料范围大:入料粒度≤50mm,物料仅需经一级粗破设备。
4、低磨损:粉碎部分易损件采用复合耐磨新材料,使用寿命长,加工莫氏硬度≤5的物料时无污染。
5、机械稳定性强:可长期24小时不停机生产。
6、功能全: 可粉碎针状物料,做到成品长径比15:1; 粉碎过程无温升,适合于热敏性材料的粉碎; 可对烧结团聚超细物料进行打散作业,粒度恢复率达100%; 具有颗粒整形功能,有效提高堆积密度。 可粉碎纤维组织的材料; 可粉碎水分含量高的物料,具有烘干功能; 可粉碎粘性强的物料。
7、负压生产,无粉尘污染,环境优良。
8、自动化程度高,稳定性强,操作简便。
9、整个系统采用自动化控制,可实现一键式启停,操作简单方便与中控联接可实现远程控制。
2.2 气流式粉碎机
气流式粉碎机也被称为气流磨,ZJ系列流化床气流粉碎机是利用多个相对布置的喷嘴形成高速气流,再利用高速气流将物料加速至超音速使其在喷嘴的交汇处互相碰撞,达到超细粉碎的目的。被粉碎物料随上升气流进入分级机分级室,由于分级转子高速旋转,粒子既受到分级转子产生的离心力,又受到气流粘性作用产生的向心力,当粒子受到的离心力大于向心力,即分级粒径以上的粗粒子返回粉碎室继续冲击粉碎,细粒子随气流进旋风分离器、捕集器收集,气体由引风机排出。
ZJ系列流化床气流粉碎机是传统流化床式气流粉碎机、对喷式气流粉碎机、水平式气流粉碎机及其它类型气流粉碎机的更新换代产品,设备主要由粉碎主机、高精涡流分级机、旋风收集器、布袋除尘器、空气压缩机等组成;喷流能的充分利用是该机的***大特点。其粉碎粒度可达纳米级,且粒度可控可调,是中药材破壁的***设备。l 绿色环保:低温无介质粉碎,保证了产品的高纯度和物理特性。设备在负压状态下运行无粉尘污染。
设备特点:
l 高效率:喷流能的充分利用,比传统气流磨粉碎机提高30%的粉碎效率,分级精度更高。
l 设备磨损小:“流化床+立式分级机”的结构可以高纯、超窄地加工超微粉体,避免了“流化床+卧式分级机”分级部分的磨损,在相同材质下设备易损件使用寿命是国际同类产品的20倍。
l 磨损极小,尤其适合高纯度高硬度物料的超微粉碎。
l 产量高:生产粒度分布窄的产品时,成品率比传统对喷式、流化床式气流粉碎机提高1倍以上。
l 多用途:一机多用,可作为粉碎机也可作为分级机使用。粉碎粒度范围广,产品粒径可在0.2-200um范围内任意调节。
l 智能化:设备可以实现全部自动控制,操作简单,运行稳定,生产环境优良。
l 设计合理:设备结构紧凑,粉碎主机内无存料、无死角、易于拆洗、消毒、更换粉碎物料品种方便。
3、中药超微粉碎的优势
3.1 有利于提高成分的溶出
中药中有效成分是其治疗疾病的物质基础,因此,提高中药材中有效成分的提取率至关重要。中药材通过普通粉碎并不能达到破碎细胞膜的效果,导致药材中有效成分的溶出量较低,导致许多活性成分滞留于药材的细胞中不能被充分地利用,极大地浪费了中药材资源。超微粉碎技术能达到细胞级别的粉碎程度,从而使药材中的活性成分充分暴露,显著提高了药材中有效成分的溶出率和溶出速度。
中药材经过超微粉碎后,其粒度更加细微、粒径分布更加均匀,同时,超微粉具有较强的表面吸附性和亲和性,间接地提高了药材中活性成分在人体中的释放速率。郭学东[27-28]通过对山茱萸与红参进行超微粉碎和普通粉碎比较的研究表明,超微粉碎可以显著提高药材的提取率。
3.2 粉末均匀,成型性好,改善了顺应性
经过超微粉碎后的中药材粉体粒度均一,不仅能改善制剂表面的均匀性,提升崩解性能,还可将其超微粉体制备成速溶颗粒,经过超微粉碎的粉体因其纤维超细,工艺成型中无需添加辅料即可制成颗粒,临床应用口感好,顺应性强,且崩解速率相对于普通药粉快、溶解分散性好。
3.3 可控性强,适用范围广
可根据中药材自身性质的不同来选择适宜的温度进行超微粉碎,对于含有芳香类成分的药材,可选择在低温状态下进行超微粉碎,粉碎时间短,可***大程度保留药材中所含有的有效物质。超微粉碎也可以用于含有糖、油类成分的药材,质地坚硬的贝壳类、骨类和矿物类药材,高纤维性、高硬度类的中药材也均适用。同时,超微粉碎不仅可用于干法粉碎,也可用于湿法粉碎,应用范围十分广泛。
3.4 节约物料,可持续化利用药材
采用传统粉碎的方法很难达到较高的提取率和溶出率,经过超微粉碎的中药材,如川芎和当归等药材均可以显著提高药物成分的提取率,根据药材性质和超微粉碎程度的不同,超微粉碎可以节约药材30%~70%[32],显著减少患者的服药量,节约了原料。同时,经过超微粉碎的中药材粉末,一般无需进行煎煮和浸提等操作,可直接应用于制剂生产,在很大程度上减少了药材中活性成分的损失,提高了药材的利用率,不仅减少了生产的操作环节,还可有效降低生产成本,提高其生产率。
3.5 增加药物有效成分的均一性
由于复方中药是由多味中药组成的,当其细胞壁经超微粉碎破壁后,所含的水分和油分均会暴露,粉体的微粒表面呈现半湿润的状态,粒子与粒子之间形成微粒,使每个粒子团包裹等量的中药成分[33]。这种粒子结构使中药材内各类有效成分的分布更加均匀,从而机体可均匀地吸收各种成分,使治疗效果更加稳定可控。
3.6 增加药物的吸收,提高生物利用率
超微粉体粒径小,具有较大的比表面积,含超微粉体的制剂一旦崩解,其有效成分将直接显露,胃肠道黏膜与药物的接触面积大,更易被胃肠道黏膜吸附而逐渐吸收,从而极大提高超微粉药物在体内的释放速度和生物利用度。
小结:超微粉碎技术在中药领域的研究和应用展望
超微粉碎技术在中药领域的应用日益广泛,该技术很大程度上提高了中药材的利用率,改善了中药原料和制剂的粉体学性质,使临床处方的给药形式和制剂选择也变得多种多样,同时也可以使中药企业积极开展常规粉体类中药散剂、丸剂等剂型的技术升级,提升现有制剂品质。同时,基于超微粉碎技术制备的超微粉体带来的制剂学缺陷,应通过扎实的基础研究进行技术攻关予以解决,通过加强技术的适用性研究,积极拓展超微粉碎技术的应用范围。相信随着相关学科的不断发展,研究方法和评价手段的不断更新,该技术必将不断完善,为中医药现代化发挥更大的作用。